10.14.1. Quy ®Þnh ®èi víi t¹p chÊt lµ dung m«i tån d
(CPMP/ICH/283/95)
Më
®Çu
Môc tiªu cña Quy ®Þnh nµy lµ ®Ò ra lîng
dung m«i cho phÐp tån d trong dîc phÈm, nh»m b¶o ®¶m sù an toµn cña ngêi
bÖnh. Quy ®Þnh khuyÕn c¸o dïng c¸c dung m«i Ýt ®éc vµ ®Ò ra nh÷ng giíi h¹n ®éc
tÝnh cã thÓ chÊp nhËn ®îc ®èi víi mét sè dung m«i.
Dung m«i tån d trong dîc phÈm lµ c¸c chÊt
h÷u c¬ bay h¬i, ®îc sö dông hoÆc sinh ra trong qu¸ tr×nh s¶n xuÊt c¸c dîc
chÊt, t¸ dîc hoÆc qu¸ tr×nh bµo chÕ c¸c dîc phÈm. C¸c dung m«i nµy kh«ng lo¹i bá ®îc hoµn toµn trong qu¸ tr×nh s¶n xuÊt.
Sù chän läc dung m«i thÝch hîp cã thÓ n©ng cao s¶n lîng hoÆc quyÕt ®Þnh c¸c
®Æc tÝnh nh d¹ng tinh thÓ, ®é tinh khiÕt, tÝnh hoµ tan cña s¶n phÈm. V× vËy,
®«i khi dung m«i lµ yÕu tè quyÕt ®Þnh trong quy tr×nh tæng hîp. Quy ®Þnh nµy
kh«ng ®Ò cËp ®Õn c¸c dung m«i dïng cã c©n nh¾c kü lìng nh mét chÊt phô gia,
hoÆc ®Õn c¸c solvat. Tuy nhiªn hµm lîng dung m«i trong c¸c s¶n phÈm lo¹i nµy
ph¶i ®îc x¸c ®Þnh vµ chøng minh hîp lý.
V× c¸c dung m«i tån d kh«ng cã t¸c dông ®iÒu trÞ, c¸c
dung m«i nµy ph¶i ®îc lo¹i bá ®Õn møc tèi ®a ®Ó ®¹t ®îc c¸c yªu cÇu kü thuËt
cña s¶n phÈm, viÖc thùc hµnh tèt s¶n xuÊt
(GMP) hoÆc c¸c yªu cÇu chÊt lîng kh¸c. Dîc phÈm ph¶i chøa mét møc dung
m«i tån d kh«ng ®îc cao h¬n c¸c d÷ liÖu an toµn. Ph¶i tr¸nh dïng mét sè dung
m«i cã ®éc tÝnh kh«ng thÓ chÊp nhËn ®îc (dung m«i nhãm 1, B¶ng 10.14.1-1), trõ khi lîi Ých cña viÖc sö dông chóng ®îc x¸c
®Þnh ch¾c ch¾n. Mét sè dung m«i cã ®éc tÝnh Ýt nguy hiÓm h¬n (dung m«i nhãm 2, B¶ng 10.14.1-2) còng cÇn ph¶i dïng h¹n
chÕ, ®Ó b¶o vÖ ngêi bÖnh khái t¸c dông ®éc h¹i. Tèt nhÊt ph¶i dïng c¸c dung m«i Ýt
®éc (dung m«i nhãm 3, B¶ng 10.14.1-3).
Ph¹m
vi ¸p dông
C¸c dung m«i tån d trong dîc chÊt, t¸
dîc vµ dîc phÈm thuéc ph¹m vi ¸p dông cña quy ®Þnh nµy. V× thÕ ph¶i thùc hiÖn
phÐp thö t×m c¸c dung m«i tån d trong qu¸ tr×nh s¶n xuÊt hay tinh chÕ ®Ó kiÓm
so¸t sù hiÖn diÖn cña chóng. ChØ cÇn kiÓm tra ®èi víi c¸c dung m«i ®· ®îc sö
dông hay ®îc s¶n sinh ra trong qu¸ tr×nh s¶n xuÊt hoÆc tinh chÕ c¸c dîc chÊt,
t¸ dîc hoÆc dîc phÈm ®ã. MÆc dï c¸c nhµ s¶n xuÊt cã thÓ chän ph¬ng ph¸p x¸c
®Þnh hµm lîng dung m«i tån d trong s¶n phÈm, ta vÉn cã thÓ tÝnh hµm lîng ®ã,
®i tõ hµm lîng dung m«i tån d trong c¸c thµnh phÇn dïng ®Ó s¶n xuÊt ra s¶n
phÈm ®ã. NÕu kÕt qu¶ tÝnh to¸n b»ng hoÆc thÊp h¬n giíi h¹n cho phÐp ®· ®îc
khuyÕn c¸o trong b¶n quy ®Þnh nµy, th× kh«ng cÇn tiÕn hµnh thÝ nghiÖm trªn s¶n
phÈm. Tr¸i l¹i, nÕu kÕt qu¶ tÝnh ®îc vît møc giíi h¹n cho phÐp, dîc phÈm
ph¶i ®îc thö nghiÖm ®Ó biÕt ch¾c ch¾n lîng tån d dung m«i ®ã cã n»m trong
ph¹m vi cho phÐp kh«ng. S¶n phÈm còng ph¶i ®îc thö nghiÖm nÕu cã dïng dung m«i
trong qu¸ tr×nh s¶n xuÊt.
Quy tr×nh nµy kh«ng ¸p dông cho dîc chÊt,
t¸ dîc hoÆc s¶n phÈm míi ®ang trong qu¸ tr×nh nghiªn cøu ¸p dông l©m sµng vµ
còng kh«ng ¸p dông cho c¸c dîc phÈm ®ang ®îc lu hµnh trªn thÞ trêng.
Quy ®Þnh nµy ¸p dông cho mäi d¹ng bµo chÕ
vµ mäi c¸ch dïng thuèc. Trong mét vµi trêng hîp, cã thÓ cho phÐp giíi h¹n dung
m«i tån d cao h¬n
Xem chó thÝch 2 ®Ó biÕt thªm th«ng tin c¬
b¶n cã liªn quan tíi c¸c dung m«i tån d.
C¸c nguyªn t¾c c¬ b¶n
Ph©n lo¹i dung m«i tån d theo møc ®é nguy hiÓm
ThuËt ng÷ “liÒu cã thÓ dung n¹p ®îc cho mçi ngµy” (tolerable daily intake, TDI) ®îc Ch¬ng tr×nh quèc tÕ vÒ an toµn
ho¸ chÊt (IPS) sö dông vµ thuËt ng÷ “liÒu cã thÓ dïng mçi ngµy” (acceptable daily intake ADI) ®îc Tæ
chøc y tÕ thÕ giíi, c¸c ViÖn vµ c¸c c¬ quan qu¶n lý søc khoÎ quèc gia vµ quèc
tÕ kh¸c sö dông ®Ó chØ giíi h¹n hµm lîng c¸c ho¸ chÊt ®éc cã thÓ dïng mçi
ngµy.
ThuËt ng÷ míi “liÒu ph¬i nhiÔm ®îc phÐp mçi ngµy (permitted daily exposure, PDE) ®îc nªu trong Quy ®Þnh nµy lµ mét
lîng dung m«i tån d cã thÓ ®a vµo c¬ thÓ, ®Ó tr¸nh nhÇm víi liÒu ADI cña
cïng dung m«i.
C¸c dung m«i tån d ghi trong Quy ®Þnh nµy
®îc liÖt kª theo tªn th«ng thêng. Chóng ®îc ph©n lµm 3 nhãm, tuú thuéc kh¶
n¨ng g©y ®éc ®èi víi søc khoÎ con ngêi,
Nhãm
1: C¸c dung m«i cÇn tr¸nh dïng
C¸c chÊt g©y ung th cho ngêi hay cã kh¶
n¨ng g©y ung th cho ngêi râ rÖt. C¸c chÊt nhiÔm ®éc m«i trêng.
Nhãm
2: C¸c dung m«i cÇn h¹n chÕ dïng
C¸c chÊt g©y ung th trªn ®éng vËt kh«ng
®éc cho gen hoÆc c¸c t¸c nh©n cã thÓ g©y ®éc kh«ng håi phôc nh ®éc tÝnh trªn
thÇn kinh hoÆc g©y qu¸i thai. C¸c dung m«i nghi cã ®éc tÝnh quan träng, nhng
håi phôc ®îc.
Nhãm
3: C¸c dung m«i ®éc tÝnh thÊp
3.1. C¸c dung m«i
cã ®éc tÝnh thÊp trªn ngêi: Kh«ng cÇn x¸c ®Þnh liÒu g©y t¸c h¹i cho søc khoÎ.
C¸c dung m«i nhãm 3 cã liÒu ph¬i nhiÔm ®îc
phÐp mçi ngµy (PDE) b»ng hoÆc lín h¬n 50 mg/ngµy.
3.2. Ph¬ng ph¸p x¸c ®Þnh giíi h¹n ph¬i nhiÔm
Ph¬ng ph¸p dïng ®Ó x¸c ®Þnh liÒu ph¬i nhiÔm ®îc phÐp mçi ngµy cña c¸c
dung m«i tån d ®îc giíi thiÖu trong chó thÝch 3. Tãm t¾t c¸c d÷ liÖu vÒ ®éc
tÝnh dïng ®Ó thiÕt lËp liÒu ph¬i nhiÔm ®îc phÐp mçi ngµy ®îc c«ng bè trong Pharmeuropa Vol 1, No 1, Supplement April/1997.
3.3. C¸ch x¸c ®Þnh giíi h¹n dung m«i nhãm 2
Cã hai c¸ch cã thÓ ¸p dông ®Ó x¸c ®Þnh giíi h¹n cho c¸c dung m«i nhãm 2.
C¸ch 1:
Cã thÓ dïng hµm lîng (nång ®é) giíi h¹n tÝnh theo phÇn triÖu (ppm) ghi
trong B¶ng 10.14.1-2. C¸c nång ®é nµy
®îc tÝnh theo c«ng thøc (1) víi lîng chÕ phÈm dïng mçi ngµy cho lµ 10 g.
1000 x PDE
Nång
®é (phÇn triÖu) = (1)
10
Víi PDE: liÒu ph¬i nhiÔm ®îc phÐp mçi ngµy tÝnh theo mg/ngµy,
10: sè lÊy lµm lîng chÕ phÈm dïng trong mçi ngµy vµ tÝnh theo g/ngµy.
Giíi h¹n nµy ¸p dông cho mäi dîc chÊt, t¸ dîc hoÆc dîc phÈm. C¸ch mét
cã thÓ ¸p dông nÕu liÒu dïng hµng ngµy kh«ng ®îc biÕt hoÆc kh«ng ®îc quy ®Þnh
cô thÓ. Khi mäi t¸ dîc, dîc chÊt cã trong c«ng thøc bµo chÕ ®¸p øng víi giíi
h¹n cho bëi c¸ch 1, c¸c thµnh phÇn cña chÕ phÈm cã thÓ dïng theo bÊt kú tû lÖ
nµo. Kh«ng cÇn tÝnh to¸n g× thªm, nÕu liÒu dïng mçi ngµy kh«ng qu¸ 10 g. ChÕ
phÈm cã liÒu dïng lín h¬n 10 g mçi ngµy ph¶i tÝnh theo c¸ch 2.
C¸ch 2:
Kh«ng nhÊt thiÕt mçi thµnh phÇn cña dîc phÈm ®Òu ph¶i ®¸p øng giíi h¹n
®· ®a ra trong c¸ch 1. Cã thÓ dïng liÒu ph¬i nhiÔm ®îc phÐp mçi ngµy (PDE)
tÝnh theo mg/ngµy ghi trong b¶ng 10.14.2, cïng víi liÒu tèi ®a mçi ngµy vµ c«ng
thøc (1) ®Ó x¸c ®Þnh hµm lîng dung m«i tån d cho phÐp trong dîc phÈm. C¸c
giíi h¹n nµy ®îc chÊp nhËn miÔn lµ chøng minh ®îc r»ng dung m«i tån d ®·
®îc gi¶m ®Õn lîng thùc tÕ tèi thiÓu. C¸c giíi h¹n nµy ph¶i thùc tÕ cã liªn
quan ®Õn ®é chÝnh x¸c cña phÐp ph©n tÝch, ®iÒu kiÖn s¶n xuÊt, c¸c thay ®æi hîp
lý cña qu¸ tr×nh s¶n xuÊt vµ c¸c giíi h¹n ph¶i thùc hiÖn c¸c tiªu chuÈn c«ng
nghÖ ®¬ng thêi.
Cã thÓ ¸p dông c¸ch 2 b»ng c¸ch céng c¸c lîng dung m«i tån d trong mçi
thµnh phÇn cña chÕ phÈm. Tæng lîng dung m«i dïng trong ngµy ph¶i thÊp h¬n liÒu
ph¬i nhiÔm ®îc phÐp mçi ngµy (PDE).
H·y xÐt mét vÝ dô ¸p dông c¸ch 1 vµ c¸ch 2 cho dung m«i acetonitril
trong mét dîc phÈm. LiÒu ph¬i nhiÔm ®îc phÐp mçi ngµy cña (PDE) acetonitril
lµ 4,1 mg/ngµy. Nh vËy, giíi h¹n tÝnh theo c¸ch 1 lµ 410 phÇn triÖu (410 ppm).
Lîng dïng tèi ®a mçi ngµy cña dîc phÈm lµ 5,0g; dîc phÈm chøa 2 t¸ dîc.
Thµnh phÇn dîc phÈm vµ hµm lîng tèi ®a cña acetonitril tån d thÓ hiÖn trong
b¶ng sau ®©y:
|
Thµnh phÇn |
Lîng trong c«ng
thøc chÕ |
Hµm lîng acetonitril |
Lîng ph¬i nhiÔm
mçi ngµy |
|
Dîc chÊt |
0,3 g |
800 ppm |
0,24 mg |
|
T¸ dîc 1 |
0,9 g |
400 ppm |
0,36 mg |
|
T¸ dîc 2 |
3,8 g |
800 ppm |
3,04 mg |
|
Dîc phÈm |
5,0 g |
728 ppm |
3,64 mg |
T¸ dîc 1 ®¸p øng giíi h¹n tÝnh theo c¸ch
1.
T¸ dîc 2, dîc chÊt vµ dîc phÈm kh«ng ®¸p
øng giíi h¹n tÝnh theo c¸ch 1.
Tuy thÕ, dîc phÈm tÝnh theo c¸ch 2 ®¸p øng
giíi h¹n 4,1 mg/ngµy, vµ
H·y xÐt mét vÝ dô kh¸c, coi acetonitril lµ
dung m«i tån d. Lîng dïng tèi ®a mçi ngµy cña mét dîc phÈm lµ 5,0 g, dîc
phÈm cã chøa 2 t¸ dîc. Thµnh phÇn dîc phÈm vµ hµm lîng tèi ®a cña
acetonitril tån d thÓ hiÖn trong b¶ng sau:
|
Thµnh phÇn |
Lîng trong c«ng
thøc chÕ |
Hµm lîng acetonitril |
Lîng ph¬i nhiÔm
mçi ngµy |
|
Dîc chÊt |
0,3 g |
800 ppm |
0,24 mg |
|
T¸ dîc 1 |
0,9 g |
2000 ppm |
1,08 mg |
|
T¸ dîc 2 |
3,8 g |
800 ppm |
3,04 mg |
|
Dîc phÈm |
5,0 g |
1016 ppm |
5,08 mg |
Trong vÝ dô nµy, dîc phÈm kh«ng ®¸p øng
giíi h¹n tÝnh theo c¸ch 1 vµ c¶ c¸ch 2 b»ng c¸ch céng. Nhµ s¶n xuÊt ph¶i thö
nghiÖm dîc phÈm ®Ó xem qu¸ tr×nh bµo chÕ cã lµm gi¶m møc ®é tån d cña
acetonitril kh«ng. NÕu suèt qu¸ tr×nh bµo chÕ, møc acetonitril kh«ng gi¶m tíi
giíi h¹n cho phÐp, khi ®ã nhµ s¶n xuÊt ph¶i tiÕn hµnh c¸c bíc lµm gi¶m lîng
acetonitril trong dîc phÈm. NÕu tÊt c¶ c¸c bíc nµy kh«ng lµm gi¶m ®îc møc
tån d cña acetonitril, trong trêng hîp ®Æc biÖt, nhµ s¶n xuÊt cã thÓ cung cÊp
b¶n tãm t¾t nh÷ng cè g¾ng ®Ó gi¶m lîng dung m«i tån d, nh»m ®¹t quy ®Þnh nµy,
vµ ®a ra lý lÏ ph©n tÝch nguy c¬/lîi Ých khi dïng chÕ phÈm cã chøa dung m«i
tån d ë møc cao nµy.
3.4. Qu¸ tr×nh ph©n tÝch dung m«i tån d
Ph¬ng ph¸p ph©n
tÝch dung m«i tån d th«ng thêng lµ dïng kü thuËt s¾c ký
ThÈm ®Þnh c¸c
ph¬ng ph¸p x¸c ®Þnh dung m«i tån d ph¶i tu©n thñ c¸c quy ®Þnh cña ICH (Héi
nghÞ quèc tÕ bµn viÖc hµi hoµ c¸c yªu cÇu kü thuËt ®Ó ®¨ng ký c¸c thuèc dïng
cho ngêi) ghi trong “V¨n b¶n thÈm ®Þnh quy tr×nh ph©n tÝch” (Text on validation of analytical procedures)
vµ “Më réng v¨n b¶n thÈm ®Þnh quy tr×nh
ph©n tÝch” (Extension of the ICH Text on
validation of analytical procedures).
3.5. B¸o c¸o møc dung m«i tån d
Nhµ s¶n xuÊt dîc phÈm cÇn n¾m ch¾c th«ng tin vÒ nång
®é dung m«i tån d trong dîc chÊt vµ t¸ dîc ®Ó dîc phÈm s¶n xuÊt ra ®¹t ®îc
møc cña Quy ®Þnh nµy.
Sau ®©y lµ c¸c vÝ dô vÒ c¸c th«ng tin mµ nhµ cung cÊp
t¸ dîc hay dîc chÊt cã thÓ cung cÊp cho nhµ s¶n xuÊt dîc phÈm. Nhµ cung cÊp
cã thÓ chän mét trêng hîp thÝch hîp trong sè c¸c trêng hîp sau ®©y:
- ChØ cã c¸c dung m«i nhãm 3 hiÖn diÖn. Gi¶m khèi
lîng do sÊy kh« kh«ng dïng qu¸ 0,5%.
- ChØ cã c¸c dung m«i nhãm 2 (X, Y...) hiÖn diÖn. TÊt
c¶ ph¶i thÊp h¬n giíi h¹n tÝnh theo c¸ch 1 (ë ®©y, nhµ cung cÊp chØ râ tªn c¸c
dung m«i nhãm 2; X, Y...).
- ChØ cã c¸c dung m«i nhãm 2 (X, Y...) vµ c¸c dung m«i
nhãm 3 hiÖn diÖn. C¸c dung m«i nhãm 2 tån d díi møc giíi h¹n tÝnh theo c¸ch 1
vµ c¸c dung m«i nhãm 3 tån d kh«ng qu¸ 0,5%.
NÕu ch¾c ch¾n cã hiÖn diÖn c¸c dung m«i nhãm 1 th×
ph¶i ®Þnh tÝnh vµ ®Þnh lîng chóng. “Dung m«i ch¾c ch¾n cã hiÖn diÖn” lµ nh÷ng
dung m«i ®îc dïng trong giai ®o¹n cuèi cña quy tr×nh s¶n xuÊt vµ c¸c dung m«i
kh¸c ®îc dïng tríc ®ã mµ kh«ng ®îc lo¹i bá hoµn toµn b»ng c¸c biÖn ph¸p h÷u
hiÖu.
NÕu dung m«i hiÖn diÖn ë møc lín h¬n giíi h¹n cho phÐp
tÝnh theo c¸ch 1 (nhãm 2) hay lín h¬n 0,5% (nhãm 3) th× chóng ph¶i ®îc ®Þnh
tÝnh vµ ®Þnh lîng.
Giíi h¹n dung m«i tån d
4.1. Dung m«i ph¶i tr¸nh sö dông
Kh«ng ®îc sö dông c¸c dung m«i nhãm 1
trong c¸c xÝ nghiÖp s¶n xuÊt dîc chÊt, t¸ dîc vµ dîc phÈm. Chóng cã ®éc tÝnh
kh«ng thÓ chÊp nhËn ®îc, hoÆc cã t¸c h¹i ®Õn m«i trêng. Khi buéc ph¶i sö dông
chóng trong quy tr×nh s¶n xuÊt mét dîc phÈm cã t¸c dông trÞ liÖu tiÕn triÓn,
ph¶i tu©n thñ giíi h¹n ghi trong b¶ng 10.14.1. Dung m«i 1,1,1-tricloroethan cã
trong B¶ng 10.14.1-1 v× lµ mét t¸c
nh©n nguy h¹i cho m«i trêng. Giíi h¹n 1.500 phÇn triÖu dùa trªn c¬ së mét
th«ng tin vÒ d÷ liÖu an toµn.
4.2. Dung m«i ph¶i h¹n chÕ sö dông
C¸c dung m«i trong B¶ng 10.14.1-2
ph¶i ®îc quy ®Þnh møc giíi h¹n cã trong dîc phÈm v× ®éc tÝnh vèn cã cña
chóng. LiÒu ph¬i nhiÔm ®îc phÐp mçi ngµy (PDE) gÇn 0,1 mg/ngµy. Hµm lîng tån
d trong dîc phÈm cho phÐp gÇn 10 phÇn triÖu.
4.3.
Dung m«i cã ®éc tÝnh thÊp
C¸c dung m«i nhãm 3 (cã trong B¶ng 10.14.1-3) cã thÓ coi
4.4.
Dung m«i cha cã ®ñ th«ng tin vÒ ®éc tÝnh
C¸c dung m«i trong B¶ng 10.14.1-4 cã thÓ còng ®îc c¸c nhµ s¶n xuÊt dîc chÊt, t¸ dîc
hoÆc dîc phÈm quan t©m. Tuy nhiªn, cha cã c¸c d÷ liÖu ®Çy ®ñ vÒ ®éc tÝnh cña
chóng ®Ó lµm c¬ së cho viÖc x¸c ®Þnh liÒu ph¬i nhiÔm ®îc phÐp mçi ngµy (PDE).
Khi sö dông c¸c dung m«i nµy trong s¶n xuÊt, nhµ s¶n xuÊt ph¶i gi¶i tr×nh râ
rµng sù tån d cña c¸c dung m«i nµy trong s¶n phÈm cña m×nh.
B¶ng 10.14.1-1: Nhãm 1 c¸c dung m«i trong dîc phÈm
|
Dung m«i |
Nång ®é giíi h¹n (ppm) |
§éc tÝnh |
|
Benzen |
2 |
G©y ung th |
|
Carbon tetraclorid |
4 |
§éc vµ nguy h¹i cho m«i trêng |
|
1,2- Dicloroethan |
5 |
§éc |
|
1,1- Dicloroethen |
8 |
§éc |
|
1,1,1- Tricloroethan |
1500 |
Nguy h¹i cho m«i trêng |
B¶ng 10.14.1-2: Nhãm 2 c¸c dung m«i trong dîc phÈm
|
Dung m«i |
LiÒu ph¬i nhiÔm
®îc phÐp mçi ngµy (PDE) mg/ngµy |
Nång ®éc giíi h¹n (ppm) |
|
Acetonitril |
4,1 |
410 |
|
Clorobenzen |
3,6 |
360 |
|
Cloroform |
0,6 |
60 |
|
Cyclohexan |
38,8 |
3880 |
|
1,2- Dicloroethen |
18,7 |
1870 |
|
Dicloromethan |
6,0 |
600 |
|
1,2- Dimethoxyethan |
1,0 |
100 |
|
N,N- Dimethylacetamid |
10,9 |
1090 |
|
N,N- Dimethylformamid |
8,8 |
880 |
|
1.4- Dioxan |
3,8 |
380 |
|
2- Ethoxyethanol |
1,6 |
160 |
|
Ethylenglycol |
6,2 |
620 |
|
Formamid |
2,2 |
220 |
|
Hexan |
2,9 |
290 |
|
Methanol |
30,0 |
3000 |
|
2- Methoxyethanol |
0,5 |
50 |
|
Methylbutylketon |
0,5 |
50 |
|
Methylcyclohexan |
11,8 |
1180 |
|
N- Methylpyrrolidon |
48,4 |
4840 |
|
Nitromethan |
0,5 |
50 |
|
Pyridin |
2,0 |
200 |
|
Sulfolan |
1,6 |
160 |
|
Tetralin |
1,0 |
100 |
|
Toluen |
8,9 |
890 |
|
1,1,2- Tricloroethen |
0,8 |
80 |
|
Xylen* |
21,7 |
2170 |
* Thêng dïng hçn
hîp gåm m-xylen 60%. p-xylen 14%. o-xylen 9% vµ ethyl benzen 17%.
B¶ng 10.14.1-3: C¸c dung m«i nhãm 3, ph¶i ®îc giíi h¹n v× GMP hoÆc v× c¸c yªu cÇu chÊt
lîng kh¸c
|
Acid acetic |
Heptan |
|
Aceton |
Isobutyl
acetat |
|
Anisol |
Isopropyl
acetat |
|
1- Butanol |
Methyl acetat |
|
2- Butanol |
3-
Methyl-1-butanol |
|
Butyl acetat |
Methylethylketon |
|
Tert –
Butylmethyl ether |
Methylisobutylketon |
|
Cumen |
2-
Methyl-1-propanol |
|
Dimethylsulfoxid |
Pentan |
|
Ethanol |
1- Pentanol |
|
Ethyl acetat |
1- Propanol |
|
Ethyl ether |
2- Propanol |
|
Ethyl format |
Propyl acetat |
|
Acid formic |
Tetrahydrofuran |
B¶ng
10.14.1-4: C¸c
dung m«i cha cã ®ñ th«ng tin vÒ ®éc tÝnh
|
1,1- Diethoxypropan |
Methylisopropylketon |
|
1,1- Dimethoxymethan |
Methyltetrahydrofuran |
|
2,2- Dimethoxypropan |
Petroleum |
|
Isooctan |
Acid tricloracetic |
|
Isopropyl ether |
Acid trifluoroacetic |
* Chó
thÝch 1:
ThuËt ng÷
Genotoxic carcinogens: T¸c nh©n g©y ung th
do t¸c ®éng lªn gen hay chromosome
LOEL: ViÕt t¾t cña tõ “lowest-observed
effect level”.
Lowest – observed effect level: LiÒu thÊp
nhÊt dïng trong mét thö nghiÖm hay nhãm c¸c thö nghiÖm g©y sù gia t¨ng cã ý
nghÜa sinh häc vÒ tÇn sè hoÆc vÒ møc ®é nghiªm träng cña bÊt kú c¸c t¸c dông
nµo ®ã trªn ngêi hay ®éng vËt bÞ ph¬i nhiÔm.
Modifying factor (Th«ng sè hiÖu chØnh): Mét
th«ng sè ®îc chuyªn gia ®éc chÊt häc x¸c ®Þnh vµ ¸p dông cho c¸c d÷ liÖu ®Þnh
lîng sinh häc ®Ó thÓ hiÖn c¸c d÷ liÖu ®ã an toµn cho ngêi.
Neurotoxicity: NhiÔm ®éc thÇn kinh
NOEL: ViÕt t¾t cña tõ “no-observed effect
level”
No-observed effect level: LiÒu cao nhÊt cña
chÊt ®· dïng mµ kh«ng g©y sù gia t¨ng cã ý nghÜa sinh häc vÒ tÇn sè hoÆc vÒ møc
®é nghiªm träng cña bÊt kú c¸c t¸c dông nµo ®ã trªn ngêi hay ®éng vËt bÞ ph¬i
nhiÔm.
PDE: viÕt t¾t cña tõ “Permitted daily
exposure”
Permitted daily exposure: Lîng cao nhÊt cã
thÓ dïng trong mét ngµy cña dung m«i tån d trong dîc phÈm.
Reversible toxicity: §éc tÝnh phôc håi
®îc, tøc lµ sÏ mÊt ®i sau khi kÕt thóc ph¬i nhiÔm.
Strongly suspected human carcinogen: (t¸c
nh©n nghi ngê g©y ung th trªn ngêi):
Mét chÊt kh«ng cã dÊu hiÖu dÞch tÔ häc lµ
cã kh¶ n¨ng g©y ung th nhng l¹i cho kÕt qu¶ d¬ng tÝnh vÒ ®éc tÝnh trªn gen
vµ c¸c dÊu hiÖu râ rµng vÒ kh¶ n¨ng g©y ung th trªn loµi gÆm nhÊm.
Teratogenicity (®éc tÝnh g©y qu¸i thai): Sù
cè g©y dÞ tËt vÒ cÊu tróc trong qu¸ tr×nh ph¸t triÓn thai nhi khi sö dông mét
chÊt trong thêi kú mang thai.
Chó
thÝch 2:
2.1. Quy chÕ b¶o vÖ m«i trêng ®èi víi c¸c dung m«i
h÷u c¬ bay h¬i
Mét sè dung m«i thêng dïng trong s¶n xuÊt dîc phÈm ®îc liÖt kª nh
c¸c ho¸ chÊt ®éc trong c¸c chuyªn luËn “C¸c tiªu chuÈn trong s¹ch m«i trêng”
(EHC = Environmental Health Criteria) vµ vÒ “HÖ thèng c¶nh b¸o nguy c¬ tiÒm
tµng” (IRIS = Integrated Risk Information System). Trong c¸c môc tiªu
cña c¸c tæ chøc nh “Ch¬ng tr×nh thÕ giíi vÒ an toµn ho¸ chÊt” (IPCS =
International Programme on Chemical Safety), “C¬ quan b¶o vÖ m«i trêng Mü
(USEPA = United States Environmental Protection Agency) vµ “Tæ chøc qu¶n lý
thùc phÈm vµ dîc phÈm Mü (USFDA = United States Food and Drug Administration)
cã viÖc x¸c ®Þnh c¸c møc ph¬i nhiÔm cã thÓ chÊp nhËn ®îc. Môc ®Ých lµ b¶o vÖ
søc khoÎ con ngêi vµ gi÷ g×n sù trong s¹ch vÑn toµn cña m«i trêng, chèng l¹i
c¸c t¸c dông cã thÓ cã h¹i cña c¸c ho¸ chÊt do ph¬i nhiÔm l©u dµi t¹i m«i
trêng. C¸c ph¬ng ph¸p dïng ®Ó x¸c ®Þnh møc tèi ®a ph¬i nhiÔm an toµn thêng
®îc c¨n cø trªn c¸c thö nghiÖm dµi h¹n. Khi dïng cã c¸c d÷ liÖu tõ nh÷ng thö
nghiÖm dµi h¹n, cã thÓ dïng d÷ liÖu tõ c¸c thö nghiÖm ng¾n h¹n víi viÖc c¶i
tiÕn c¸ch tiÕp cËn nh viÖc sö dông c¸c yÕu tè th«ng sè an toµn lín h¬n. C¸ch
tiÕp cËn nãi ë trªn ®©y chñ yÕu liªn quan tíi c¸c ph¬i nhiÔm dµi h¹n hay suèt
®êi, ®èi víi c¸c céng ®ång d©n c, trong m«i trêng xung quanh nh kh«ng khÝ,
thøc ¨n, níc uèng vµ c¸c ®iÒu kiÖn m«i trêng kh¸c.
2.2.
Dung m«i tån d trong thuèc
C¸c giíi h¹n ph¬i nhiÔm trong quy c¸ch nµy
®îc thiÕt lËp c¨n cø vµo c¸c ph¬ng ph¸p häc vµ c¸c d÷ liÖu vÒ ®éc tÝnh m« t¶
trong “c¸c tiªu chuÈn trong s¹ch m«i trêng (EHC)” vµ trong c¸c chuyªn luËn cña
“HÖ thèng c¶nh b¸o nguy c¬ tiÒm tµng (IRIS)”. Tuy nhiªn, mét sè gi¶ ®Þnh ®Æc
biÖt vÒ dung m«i tån d trong viÖc tæng hîp vµ bµo chÕ c¸c dîc phÈm ph¶i ®îc
tÝnh ®Õn khi thiÕt lËp c¸c giíi h¹n ph¬i nhiÔm. §ã lµ:
1/ Nh÷ng ngêi bÖnh
(kh«ng ph¶i toµn thÓ céng ®ång) ph¶i sö dông thuèc ®Ó phßng hoÆc ch÷a bÖnh.
2/ ViÖc gi¶ ®Þnh lµ
®a sè c¸c dîc phÈm g©y ph¬i nhiÔm suèt ®êi cho ngêi bÖnh lµ kh«ng cÇn thiÕt,
song cã thÓ thÝch hîp
3/ C¸c dung m«i tån
d lµ nh÷ng thµnh phÇn kh«ng thÓ tr¸nh ®îc trong s¶n xuÊt dîc phÈm vµ cßn
thêng lµ mét phÇn cña thuèc.
4/ C¸c dung m«i tån
d ph¶i kh«ng ®îc vît qu¸ c¸c møc ®é khuyÕn c¸o, trõ nh÷ng trêng hîp ®Æc
biÖt.
5/ C¸c d÷ liÖu tõ
c¸c nghiªn cøu ®éc chÊt häc dïng ®Ó x¸c ®Þnh c¸c møc chÊp nhËn ®îc cho c¸c
dung m«i tån d ph¶i ®îc thiÕt lËp b»ng c¸ch sö dông c¸c quy tr×nh thÝch hîp,
ch¼ng h¹n c¸c quy tr×nh do OECD m« t¶ vµ sö dông cuèn s¸ch ®á cña Tæ chøc qu¶n
lý thùc phÈm vµ dîc phÈm cña Mü (FDA Red
book).
Chó
thÝch 3: Ph¬ng
ph¸p thiÕt lËp c¸c giíi h¹n ph¬i nhiÔm
Ph¬ng ph¸p ®¸nh gi¸ nguy c¬ cña Gaylor - Kodell
(Xem: Gaylor, D.W. vµ Kodell, R. L. - ThuËt to¸n néi suy tuyÕn tÝnh ®Ó ®¸nh gi¸
liÒu thÊp cña c¸c chÊt ®éc. J. Environ
Pathology, 4, 305, 1980) thÝch hîp víi c¸c dung m«i g©y ung th thuéc nhãm
1. ChØ trong c¸c trêng hîp ®· cã c¸c d÷ liÖu ®¸ng tin cËy vÒ tÝnh g©y ung th
th× ph¶i ¸p dông ngo¹i suy b»ng c¸ch dïng c¸c m« h×nh to¸n häc ®Ó thiÕt lËp c¸c
giíi h¹n ph¬i nhiÔm. C¸c giíi h¹n ph¬i nhiÔm cña c¸c dung m«i nhãm 1 cã thÓ
®îc x¸c ®Þnh víi viÖc sö dông mét th«ng sè an toµn lín (tõ 10 000 ®Õn 100 000)
®èi víi “møc kh«ng ph¸t hiÖn cã g©y h¹i” (NOEL). ViÖc ph¸t hiÖn vµ ®Þnh lîng
c¸c dung m«i nµy ph¶i ®îc thùc hiÖn b»ng c¸c kü thuËt ph©n tÝch tiªn tiÕn hiÖn
thêi.
C¸c møc ph¬i nhiÔm chÊp thuËn ®îc cña c¸c
dung m«i nhãm 2 ghi trong quy ®Þnh nµy ®îc thiÕt lËp b»ng c¸ch tÝnh c¸c gi¸
trÞ PDE theo c¸c quy tr×nh x¸c ®Þnh giíi h¹n ph¬i nhiÔm cña c¸c thuèc (xem Pharmacopeial Forum 11-12/1989) vµ theo
ph¬ng ph¸p ®· ®îc Ch¬ng tr×nh thÕ giíi vÒ an toµn ho¸ chÊt (IPCS) thõa nhËn
nh»m ®¸nh gi¸ nguy c¬ ®èi víi søc khoÎ con ngêi do ho¸ chÊt (xem Environmental Health Criteria 170, WHO,
1994). C¸c ph¬ng ph¸p nµy t¬ng tù nh c¸c ph¬ng ph¸p cña c¬ quan b¶o vÖ
m«i trêng Mü (USEPA) vµ cña tæ chøc qu¶n lý thùc phÈm vµ dîc phÈm Mü (USFDA)
vµ c¸c tæ chøc kh¸c n÷a. Ph¬ng ph¸p ®îc giíi thiÖu s¬ lîc ë ®©y nh»m cung
cÊp mét hiÓu biÕt tèt h¬n nguån gèc cña c¸c liÒu ph¬i nhiÔm ®îc phÐp mçi ngµy
(PDE). Kh«ng nhÊt thiÕt ph¶i thùc hiÖn c¸c phÐp tÝnh to¸n nµy mµ sö dông ngay
c¸c gi¸ trÞ PDE ®· ghi trong c¸c b¶ng tr×nh bµy ë môc 4 cña quy ®Þnh nµy.
Giíi h¹n PDE ®îc tÝnh tõ “Møc kh«ng ph¸t
hiÖn g©y h¹i (NOEL)” hoÆc tõ “møc ph¸t hiÖn g©y h¹i thÊp nhÊt (LOEL” trong thö
nghiÖm trªn sóc vËt
NOEL x thÓ träng quy íc
PDE =
F1 x F2 x F3 x F4 x F5
Víi:
ThÓ träng quy íc =
träng lîng c¬ thÓ ngêi trëng thµnh, kh«ng ph©n biÖt giíi tÝnh, ®îc quy íc
®Ó tÝnh ë ®©y lµ 50 kg.
F: C¸c th«ng sè
hiÖu chØnh
PDE thêng ®îc
tÝnh tõ NOEL. Khi kh«ng thiÕt lËp ®îc NOEL, cã thÓ dïng LOEL. C¸c th«ng sè
hiÖu chØnh ®Ò ra ë ®©y ®Ó chuyÓn ®æi c¸c d÷ liÖu thö nghiÖm trªn sóc vËt sang
cho ngêi, còng t¬ng tù nh c¸c “th«ng sè kh«ng ch¾c ch¾n” (Uncertainty
factors) dïng trong “Tiªu chuÈn trong s¹ch cña m«i trêng” (EHC) (Xem Environmental Health Criteria 170, WHO,
Geneva, 1994) vµ “th«ng sè hiÖu chØnh” (modifying factors) hay “th«ng sè an
toµn” (Safety factors) dïng trong Pharmacopeial
Forum.
C¸c th«ng sè hiÖu chØnh
F1 lµ th«ng sè
ngo¹i suy gi÷a c¸c loµi
F1 = 2, khi ngo¹i
suy tõ thö nghiÖm trªn chã sang ngêi
F1 = 2,5, khi ngo¹i
suy tõ thö nghiÖm trªn thá sang ngêi
F1 = 3, khi ngo¹i
suy tõ thö nghiÖm trªn khØ sang ngêi
F1 = 5, khi ngo¹i
suy tõ thö nghiÖm trªn chuét tr¾ng lín (rat) sang ngêi
F1 = 10, khi ngo¹i
suy tõ thö nghiÖm trªn c¸c loµi ®éng vËt kh¸c sang ngêi
F1 = 12, khi ngo¹i
suy tõ thö nghiÖm trªn chuét nh¾t sang ngêi.
F1 tÝnh ®îc khi so
s¸nh tû lÖ gi÷a diÖn tÝch bÒ mÆt víi träng lîng c¬ thÓ cña loµi vËt tham gia
thö nghiÖm vµ cña ngêi. DiÖn tÝch bÒ
mÆt (S) ®îc tÝnh
Víi:
M: Träng lîng c¬
thÓ (träng lîng c¬ thÓ cña sinh vËt tham gia thö nghiÖm, dïng trong c«ng thøc
trªn, ®îc liÖt kª trong b¶ng 3-1).
k = 10
F2 lµ th«ng sè chØ sù kh¸c biÖt gi÷a c¸c c¸ thÓ
F2 = 10, thêng
dïng cho tÊt c¶ c¸c dung m«i h÷u c¬ vµ dïng thèng nhÊt trong quy ®Þnh nµy.
F3 lµ mét th«ng sè
kh«ng h»ng ®Þnh, dïng trong c¸c thö nghiÖm ph¬i nhiÔm ng¾n h¹n.
F3 = 1, cho c¸c thö
nghiÖm kÐo dµi Ýt nhÊt b»ng 1/2 ®êi sèng cña vËt thÝ nghiÖm (1 n¨m ®èi víi loµi
gÆm nhÊm hoÆc thá, 7 n¨m ®èi víi chã, mÌo hoÆc khØ).
F3 = 1, cho c¸c thö
nghiÖm vÒ sinh s¶n, kÐo dµi trong suèt thêi gian h×nh thµnh c¸c c¬ quan phñ
t¹ng.
F3 = 2, cho c¸c thö
nghiÖm kÐo dµi 6 th¸ng, trªn loµi gÆm nhÊm hoÆc 3,5 n¨m trªn c¸c thó kh«ng
thuéc loµi gÆm nhÊm.
F3 = 5, cho c¸c thö
nghiÖm kÐo dµi 3 th¸ng, trªn loµi gÆm nhÊm, hoÆc 2 n¨m trªn thó kh«ng thuéc gÆm
nhÊm.
F3 = 10, cho c¸c
thö nghiÖm ng¾n h¹n h¬n.
Trong mäi trêng
hîp, khi thö nghiÖm kÐo dµi trong kho¶ng thêi gian n»m gi÷a 2 mèc thêi gian quy
®Þnh ë trªn, th× ta cho F3 gi¸ trÞ cao, øng víi mèc thêi gian thö nghiÖm ng¾n.
VÝ dô: F3 = 2 trong thö nghiÖm kÐo dµi 9 th¸ng trªn loµi gÆm nhÊm (v× 9 th¸ng n»m
trong mèc 1 n¨m vµ 6 th¸ng, do ®ã lÊy F3 b»ng F3 cña mèc 6 th¸ng).
F4 lµ mét th«ng sè
¸p dông trong c¸c trêng hîp ®éc tÝnh nghiªm träng
F4 = 1, khi g©y ®éc
trªn bµo thai cïng víi g©y ®éc trªn mÑ.
F4 = 5, khi g©y ®éc
trªn bµo thai, nhng kh«ng g©y ®éc trªn mÑ.
F4 = 5, khi g©y
qu¸i thai cïng víi g©y ®éc trªn mÑ
F4 = 10, khi g©y
qu¸i thai trªn bµo thai, nhng kh«ng g©y ®éc trªn mÑ
F5 lµ mét th«ng sè
kh«ng h»ng ®Þnh, ¸p dông khi kh«ng thiÕt lËp ®îc “møc kh«ng ph¸t hiÖn g©y h¹i”
(NOEL). Khi chØ cã thÓ x¸c ®Þnh ®îc “møc g©y h¹i thÊp nhÊt” (LOEL), cã thÓ cho
F5 gi¸ trÞ cao, cã thÓ tíi F5 = 10, tuú thuéc vµo møc ®é nghiªm träng cña ®éc
tÝnh.
Träng lîng cã thÓ
quy íc cho ngêi trëng thµnh, kh«ng ph©n biÖt giíi tÝnh ë ®©y lµ 50 kg. Träng
lîng nµy t¬ng ®èi thÊp h¬n träng lîng chuÈn mùc (60 – 70 kg) thêng ¸p dông
trong c¸c tÝnh to¸n cïng lo¹i (tÝnh liÒu dïng thuèc) lµ nh»m môc ®Ých an toµn.
Mét sè ngêi bÖnh
cã träng lîng nhÑ h¬n 50 kg, nh÷ng ngêi bÖnh nµy ph¶i ®îc xem xÐt ®iÒu chØnh
b»ng c¸ch dïng th«ng sè an toµn x¸c ®Þnh PDE.
NÕu dung m«i cã
trong mét c«ng thøc dîc phÈm chuyªn dïng cho khoa Nhi, ta ph¶i ®iÒu chØnh
thÝch hîp, v× träng lîng c¬ thÓ cña trÎ thÊp.
ThÝ dô ¸p dông c«ng
thøc tÝnh PDE:
H·y xÐt mét thö
nghiÖm ®éc tÝnh cña acetonitril trªn chuét nh¾t, thö nghiÖm nµy ®îc tãm t¾t
trong Pharmaeuropa Vol 9, No1, Supplement
April 1997 page S 24 “møc kh«ng ph¸t hiÖn g©y h¹i” (NOEL) lµ 50,7
mg/kg/ngµy. PDE cña Acetonitril trong thö nghiÖm nµy ®îc tÝnh nh sau:
Víi:
F1 = 12: Th«ng sè
ngo¹i suy tõ thö nghiÖm trªn chuét nh¾t sang ngêi
F2 = 10: Th«ng sè
kh¸c biÖt gi÷a c¸c c¸ thÓ (thèng nhÊt quy ®Þnh lµ F2 = 10).
F3 = 5: Thêi gian
thö nghiÖm chØ cã 13 tuÇn (> 3 th¸ng)
F4 = 1: Kh«ng thÊy
®éc tÝnh nghiªm träng nµo.
F5 = 1: “møc kh«ng
ph¸t hiÖn g©y ®éc h¹i” (NOEL) ®îc x¸c ®Þnh.
Ph¬ng tr×nh dïng
cho khÝ lý tëng PV = nRT ®îc ¸p dông ®Ó chuyÓn hµm lîng chÊt khÝ trong thö
nghiÖm dïng ph¬ng ph¸p x«ng (inhalation studies) tõ ®¬n vÞ phÇn triÖu thµnh
®¬n vÞ mg/l hay mg/m3.
H·y xÐt thö nghiÖm
®éc tÝnh sinh s¶n trªn chuét tr¾ng b»ng c¸ch x«ng khÝ carbon tetraclorid (khèi
lîng ph©n tö 153,84) ®· ®îc tãm t¾t trong Pharmaeuropa
Vol 9. No1. Supplement April 1997, p.S9:
Dïng c«ng thøc 1000
lÝt = 1m3 ®Ó suy ra hµm lîng mg/m3
B¶ng 10.14.1-5. C¸c gi¸ trÞ dïng tÝnh to¸n trong tµi
liÖu nµy
|
Träng lîng chuét tr¾ng (Rat) |
425
g |
|
Träng lîng chuét tr¾ng cã thai (Pregnant
rat) |
330
g |
|
Träng lîng chuét nh¾t (Mouse) |
28
g |
|
Träng lîng chuét nh¾t cã thai (Pregnant
mouse) |
30
g |
|
Träng lîng chuét lang ( |
500
g |
|
Träng lîng khØ Ên §é (Rhesus monkey) |
25
kg |
|
Träng lîng thá (cã thai hoÆc kh«ng cã
thai) |
4
kg |
|
Träng lîng chã s¨n nhá (Beagle dog) |
11,5
kg |
|
Dung lîng h« hÊp cña chuét tr¾ng (Rat
respiratory volume) |
290
l/ngµy |
|
Dung lîng h« hÊp cña chuét nh¾t |
431
l/ngµy |
|
Dung lîng h« hÊp cña thá |
1440
l/ngµy |
|
Dung lîng h« hÊp cña chuét lang |
4301
l/ngµy |
|
Dung lîng h« hÊp cña ngêi |
28800
l/ngµy |
|
Dung lîng h« hÊp cña chã |
9000
l/ngµy |
|
Dung lîng h« hÊp cña khØ |
1150
l/ngµy |
|
Lîng níc chuét nh¾t dïng |
5
ml/ngµy |
|
Lîng níc chuét tr¾ng dïng |
30
ml/ngµy |
|
Lîng thøc ¨n chuét tr¾ng dïng |
30
g/ngµy |